À 66 ans, Warren Schmidt, actuaire et vice-président d'une compagnie d'assurances d'Omaha au Nebraska, décide de prendre sa retraite. Mais peu de temps après, sa femme Helen meurt subitement. Son deuil à peine entamé, Warren découvre que la disparue l'a trompé 25 ans plus tôt avec son meilleur ami. Aigri, le veuf décide de partir au volant de son Winnebago à destination de Denver au Colorado, où sa fille Jeannie épousera dans quelques jours Randall Hertzel, un incapable de la pire espèce. Déterminé à empêcher ce mariage, Warren s'engage sur les routes dans un périple qui prend la forme d'un pèlerinage sur les lieux de son enfance. Chemin faisant, il confie ses états d'âme dans des lettres adressées à Ndugo, un orphelin tanzanien qu'il parraine à raison de 22 dollars par mois.