Le petit lézard Rango tombe accidentellement de son vivarium, où il régnait sans partage, pour se retrouver catapulté dans le désert américain, sous un soleil de plomb. D'abord aidé par Roadkill, un tatou philosophe, puis par Beans, une iguane au caractère bien trempé, l'animal domestiqué se retrouve à Dirt, un village gangréné par la violence, dont les résidents, de différentes espèces animales, sont accablés par une pénurie d'eau inexplicable. Afin d'échapper au lynchage qu'il sent venir, Rango se fait passer pour un héros du far west auprès des citoyens crédules. Sa hardiesse feinte n'échappe pas au maire corrompu, qui le condamne pratiquement à mort en lui confiant le poste de shérif. Intrigué par un déversement dont il a été témoin dans le désert, Rango décide d'élucider le mystère afin de ramener l'eau aux citoyens de Dirt.