Après un accident de voiture sur Mulholland Drive, une artère sinueuse surplombant Los Angeles, une jeune femme se retrouve amnésique. Pour reconstituer son passé et découvrir comment elle s'est retrouvée avec une mallette pleine d'argent, la jeune femme obtient l'aide de Betty Elms, une starlette canadienne qui rêve d'une grande carrière à Hollywood. Et dans le processus, un sentiment amoureux naît entre elles. Pendant ce temps, le réalisateur Adam Kesher se voit contraint par la mafia et un énigmatique cowboy d'engager l'actrice Camilla Rhodes pour jouer le rôle principal de son prochain film. Au même moment, dans un bureau de Los Angeles, un tueur à gages maladroit assassine un vieil ami qui détient un précieux carnet d'adresses.