En quête de l'essence bleue qui décuple ses pouvoirs, le vilain sorcier Gargamel découvre enfin le village secret des schtroumpfs. En tentant de le fuir, un groupe mené par le Grand schtroumpf s'aventure dans la forêt interdite où un vortex engendré par le phénomène de la lune bleue les transporte à Manhattan. Sur place, les schtroumpfs se lient d'amitié avec un jeune couple, Grace et Patrick Winslow. La première, enceinte, est ravie de la présence des minuscules créatures. Mais le second, publiciste sous pression pour créer en deux jours une nouvelle campagne, se montre plus réservé. Pendant ce temps, Gargamel et son vil chat Azrael, qui ont eux aussi emprunté le vortex, remontent la piste des schtroumpfs, qui ne pourront pas rentrer chez eux avant la prochaine lune bleue.